Anales RANF

“Reactive oxygen species: role in vascular function and in metabolic disease-associated endothelial dysfunction” @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 296 papel beneficioso recientemente atribuido a este receptor en el proceso inflamatorio asociado a la obesidad (37,38). La relevancia de estos hallazgos, que muestran por una parte que la COX-2 es una fuente importante de estrés oxidativo y riesgo cardiovascular en las arterias coronarias en la obesidad, pero, por otra, que esta isoenzima está implicada en efectos vasculares protectores mediante la liberación de PGE 2 vasodilatadora del endotelio, sugiere que el enfoque de los esfuerzos terapéuticos para combatir el estrés oxidativo vascular y la disfunción endotelial en la obesidad debe dirigirse hacia dianas por debajo de la COX-2 en la vía de señalización de esta enzima, es decir, a nivel del receptor EP 4 , para así desviar el balance eficacia/riesgo cardiovascular descrito para los antinflamatorios no esteroides (AINES) (38,39). 3.4. Estrés oxidativo y disfunción endotelial renal en la obesidad La obesidad y el Síndrome Metabólico, conjunto de alteraciones metabólicas y cardiovasculares que incluyen adiposidad visceral, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión y que predisponen a la diabetes tipo 2, se asocian con un incremento del riesgo de complicaciones diabéticas como son la nefropatía diabética y la enfermedad renal crónica (ERC). Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que la enfermedad renal crónica puede desarrollarse en individuos obesos no diabéticos, y los estudios epidemiológicos indican que la obesidad constituye un factor de riesgo de enfermedad renal crónica independiente de la presencia de diabetes, hipertensión y otras comorbilidades (40). En realidad, el incremento global de la ERC se produce en paralelo con la epidemia global de obesidad. La microalbuminuria, que posteriormente progresa a albuminuria abierta, es la indicación más temprana de la disfunción vascular renal asociada (41). Nuestros estudios iniciales sobre disfunción endotelial y estrés oxidativo se llevaron a cabo en el lecho vascular renal, donde el objetivo fue valorar la función endotelial y la produccción vascular de ROS con el fin de determinar si los ROS y sus fuentes (COX-2 y Nox) estaban implicados en la disfunción vascular y nefropatia asociada a la obesidad. En el modelo de obesidad genética de la rata Zucker, las arterias renales interlobares presentan disfunción endotelial como se deduce de las vasodilatación dependiente del endotelio, reducida y asociada a un incremento de los niveles basales y estimulados por ET-1 de O 2 .- ., derivados de la actividad incrementada tanto de las Nox como de la xanthin oxidasa y de la NOS desacoplada en el riñón de ratas obesas. Además, la COX- 2 está regulada al alza y asociada al incremento del estrés oxidativo arterial y a la disfunción endotelial renal en la obesidad. Así, la COX-2 es constitutiva y se expresa en el endotelio de las arterias renales de ratas control, estando acoplada a la producción de prostanoides contráctiles, como se deduce del incremento de las respuestas relajantes dependientes del endotelio al bloquear esta isoenzima. En las arterias renales de animales obesos, se produce un incremento marcado de la expresión de COX-2 que se extiende al MLV y se asocia con un aumento de la producción de prostanoides contráctiles y O 2 .- , ya que el bloqueo de las COX-2 normaliza las respuestas relajantes dependientes del endotelio y también la producción incrementada de ROS. Por tanto, la COX ‐ 2 está regulada al alza y asociada al incremento del estrés oxidativo arterial y a la disfunción endotelial renal en la obesidad (42). 3.5. Estrés oxidativo y disfunción endotelial renal en la obesidad: papel de las Nox En la última parte de esta conferencia explicaré nuestros hallazgos sobre el papel del estrés oxidativo dependiente de la NADPH oxidasa en la disfunción vascular renal en la obesidad, sobre todo, teniendo en cuenta la controversia existente sobre el papel específico de las distintas subunidades de Nox en la nefropatía asociada a la enfermedad metabólica, ya que por una parte, isoenzimas como la Nox4 han sido consideradas junto con la mitocondria como las fuentes de estrés oxidativo más importantes en la patogénesis de la nefropatía diabética (20,21), mientras que por otro lado, nuestros datos en las arterias renales humanas y datos de otros autores demuestran el papel protector vascular de Nox4 y Nox2 en Figura 5 . “ Asa de retroalimentación positiva COX-2- ROS y contribución al estrés oxidativo vascular en la obesidad”.