Anales RANF

Dolores Prieto Ocejo @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 295 experimentales revelan la ausencia de cambios en el estrés oxidativo sistémico asociados a una función endotelial anormal, lo que sugiere que el estrés oxidativo vascular es el mayor determinante de la disfunción endotelial en los estadíos tempranos de la obesidad (27). 3.2. Estrés oxidativo, disfunción endotelial y obesidad A pesar de que el endotelio vascular puede adaptarse a diversos estreses incluyendo el estrés mecánico, metabólico y oxidativo, la inflamación y la hipoxia, la disfunción endotelial, que es un indicador temprano de enfermedad vascular, representa un fenotipo endotelial mal adaptado caracterizado por la alteración de la vasodilatación, la angiogénesis y la función barrera del endotelio, junto con un incremento de la expresión de factores proinflamatorios y protrombóticos. Aunque diversos factores pueden comprometer la síntesis de NO, que normalmente protege la pared vascular de los eventos moleculares que conducen a la arteriosclerosis, se considera que la causa primaria de la disfunción endotelial en la obesidad es la reducción de la cantidad de NO biodisponible debido al estrés oxidativo. El NO es rápidamente inactivado por la reacción con el O 2 .- que genera anión peroxinitrito, un radical oxidante poderoso y altamente tóxico que causa daño en el DNA, proteínas y lípidos, produce desacoplamiento de la eNOS, lo que generaría más O 2 .- , aumenta la apoptosis, la lesión tisular y la inflamación. Además, el estrés oxidativo generado por la lipotoxicidad activa el factor de transcripción sensible a REDOX NF κ -B, que a su vez favorece la expresión de genes inflamatorios y el incremento de las moléculas de adhesión, COX-2, TNF ɑ , IL6 y CRP, así como la regulación al alza de las subunidades de Nox y la generación de más estrés oxidativo. La NADPH oxidasa es una fuente principal de generación de estrés oxidativo a nivel vascular en la obesidad, y se ha descrito que la expresión y actividad de las subunidades Nox1 y Nox4, así como las subunidades reguladoras p22- y p47phox están incrementada en aorta, arterias cerebrales y coronarias de modelos de obesidad genética e inducida por dieta (5). 3.3. Estrés oxidativo y disfunción endotelial coronaria en la obesidad La obesidad y el síndrome metabólico incrementan el riesgo de enfermad cardiaca y fallo cardiaco, siendo el estrés oxidativo en el corazón un factor patogénico común en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en la obesidad, la diabetes y otros estados de resistencia a la insulina (28). Utilizando un modelo experimental de obesidad genética/síndrome metabólico, la rata Zucker obesa, en nuestro grupo de investigación pudimos demostrar que en las arterias coronarias de ratas obesas el estrés oxidativo basal y el derivado de Nox1, Nox2 and Nox4 está incrementado, a pesar de que la función endotelial está preservada en arterias coronarias, debido a un incremento compensador de la actividad de la enzima de síntesis de NO y de los sistemas antioxidantes (29,30). La obesidad y la diabetes conducen a un estado proinflamatorio de la pared vascular, y los prostanoides derivados de la COX-2 son importantes mediadores de la repuesta inflamatoria. En los vasos sanguíneos sanos, la mayoría de los prostanoides son producidos por la isoforma constitutiva COX-1, localizada en el endotelio vascular y asociada principalmente a la producción de TXA 2 , mientras que la COX-2 se considera tradicionalmente una isoforma inducible que se expresa a niveles bajos o indetectables en tejidos normales, pero es rápidamente inducida por estímulos inflamatorios, mitogénicos y mecánicos. La expresión de COX-2 es rápidamente inducida por citoquinas, promotores de tumor y factores de crecimiento. La COX-2 se regula al alza en condiciones de inflamación de bajo grado en la pared vascular, en estados de resistencia a la insulina como la diabetes (31) y en la hipertensión (32,33), constituyendo una fuente importante de estrés oxidativo asociado a disfunción endotelial. Nuestro grupo ha demostrado que la COX-2 se encuentra también regulada al alza en las arterias coronarias en la obesidad (34), y su expresión incrementada también se asocia con el aumento del estrés oxidativo vascular (35). Además, hemos confirmado la existencia de un mecanismo de amplificación de la producción de ROS y un asa de retroalimentación positiva COX-2- ROS que contribuye al estrés oxidativo vascular en la obesidad ( Figura 5 ), y previamente descrito en hipertensión (32,33). Así, el estrés oxidativo puede incrementar la expresión y la actividad de la COX-1 y de la COX-2, y específicamente, el H 2 O 2 estimula la expresión de COX-2 tanto en células endoteliales como como de MLV. Los datos obtenidos por nosotros demuestran que el H 2 O 2 regula al alza la expresión e incrementa la actividad de la COX-2 en las arterias coronarias. La COX-2 tiene una expresión baja en el endotelio coronario de animales control, pero la exposición aguda al oxidante H 2 O 2 induce la expresión rápida de la enzima tanto en el endotelio como en el MLV y un incremento marcado en los niveles de contenido de la proteína COX-2 en animales control, similar al contenido en arterias coronarias de animales obesos. El incremento de la expresión de la COX-2 está acoplado a un incremento de la producción de O 2 .- y del estrés oxidativo derivado de COX-2 (35) Sin embargo, en las arterias coronarias, la expresión incrementada de COX ‐ 2 y el consiguiente incremento del estrés oxidativo arterial en la obesidad no se encuentra asociado con una vasodilatación endotelial alterada sino que, por el contrario, se asocia con el incremento de la producción basal de una prostaglandina relajante (34), lo que también había sido descrito en arterias coronarias de pacientes diabéticos (36). Posteriormente, nuestro grupo identificó esta prostaglandina vasodilatadora como PGE 2, que actuando sobre receptores EP 4 probablemente juega un papel protector frente al daño oxidativo producido por los ROS en las arterias coronarias (35), consistente con el