Anales RANF

“Reactive oxygen species: role in vascular function and in metabolic disease-associated endothelial dysfunction” @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 292 Expresión de las Nox en la pared vascular En células no fagocíticas, incluyendo las células de la pared vascular, las Nox se expresan a niveles mucho menores que en los fagocitos y se distribuyen no solamente en la membrana plasmática sino también en otros compartimentos subcelulares como la mitocondria, el retículo endoplásmico, el núcleo y los lisosomas. En estas células las Nox producen de manera controlada niveles no citotóxicos de ROS que participan en la señalización REDOX durante el metabolismo celular normal. Cuatro de las isoformas Nox, Nox1, Nox2, Nox4 y Nox5 se expresan en el endotelio, aunque también están presentes en otras células vasculares como las del MLV, los fibroblastos adventiciales y diferentes subgrupos de leucocitos presentes en la pared vascular durante los estados de enfermedad. La Nox2, que es la isoforma predominante en los leucocitos, fue la primera isoforma identificada en las células endoteliales y se encuentra también en los fibroblastos y en los miocitos cardiacos, siendo, por otra parte, una de las Nox más importantes en el contexto de patología vascular. La Nox1, isoforma típica de las células epiteliales del colon, y sus proteínas organizadora y activadora NoxO1 y NoxA1, se expresan en las células endoteliales y han sido asociadas con la generación de ROS inducidas por lipoproteínas LDL oxidadas, y por tanto con el estrés oxidativo vascular en condiciones fisiopatológicas. La Nox1 se expresa fundamentalmente en el MLV de roedores, aunque su papel en el MLV humano parece ser llevado a cabo por Nox2 y Nox5 (1,16,18). Dentro de la familia de proteínas Nox, la expresión de la Nox4 en las células endoteliales, y en menor medida en el MLV, es mucho mayor que la de cualquiera de las otras isoformas de la Nox. Tiene actividad constitutiva, se localiza en la mitocondria y en el retículo endoplásmico (RE) de las células endoteliales, y a diferencia Nox1 y Nox2 que producen primariamente O 2 .- , la Nox4 genera principalmente H 2 O 2 . La Nox5 es la única Nox endotelial que no es activada por subunidades citosólicas phox o Rac, sino que tiene un dominio N-terminal similar a la calmodulina, con cuatro lugares de unión para el Ca 2+ , y su actividad está modulada, por tanto, por cambios en la concentración intracelular de Ca 2+ (16). En el sistema cardiovascular se ha descrito fundamentalmente un incremento de la expresión de las isoformas Nox1 y Nox2 ligado al estrés oxidativo en situaciones de disfunción vascular asociada a enfermedades vasculares o complicaciones en el curso de enfermedad metabólica como hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y enfermedad arterial (18). En estas situaciones existe un estado proinflamatorio en la pared vascular y las proteínas citosólicas activadoras de Nox1 y Nox2 son, a su vez, inducidas por mediadores de la inflamación como el TNF ɑ , trombina, angiotensina II (AII), hiperglucemia u oxilípidos (17). Por el contrario, mientras que los estudios con animales transgénicos o en los que se ha eliminado el gen de la Nox1 y Nox2 indican que estas isoformas participan en la patología vascular, los estudios con Nox4 indican que su actividad puede conferir protección vascular (19). 2.2. Papel de las Nox en el riñón En el riñón todas las isoformas de Nox -Nox1, Nox2, Nox4 y Nox5- se expresan de forma específica dependiendo de la región de la nefrona y del tipo celular, y han sido localizadas en el mesangio, los túbulos, la mácula densa, el endotelio y el MLV renal. La Nox2 también ha sido implicada en diversas funciones renales como el feed- back o retroalimentación túbulo glomerular y la respuesta de la mácula densa a las altas concentraciones de sal con el fin de regular el volumen de filtrado, la regulación del tono de la arteriola aferente y el manejo de glucosa y el transporte de electrolitos en el túbulo (20). De todas las isoformas Nox, la Nox4 es la que se expresa con mayor abundancia (túbulos, células mesangiales y podocitos) y, por ello, fue inicialmente denomina Renox, si bien ha sido asociada e implicada como isoforma principal responsable Figura 2. “ Estallido respiratorio u oxidativo” de los fagocitos del sistema inmune”