Anales RANF

“Reactive oxygen species: role in vascular function and in metabolic disease-associated endothelial dysfunction” @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 290 inflamación (4,5). En respuesta a estímulos físicos como el shear stress o fuerzas de cizallamiento producidas por el flujo sanguíneo o los incrementos de presión, o en respuesta a la hipoxia u otros estímulos químicos, el endotelio libera diversos factores vasodilatadores, anticoagulantes y antinflamatorios como el óxido nítrico (NO) o la prostaciclina (PGI 2 ), y factores vasoconstrictores, con acciones proliferativas y proagregantes como el tromboxano A 2 (TXA 2 ) y la endotelina (ET-1). Sin embargo, el endotelio controla el tono vascular no solamente mediante la liberación de NO y PGI 2 , sino que también es capaz de activar por otras vías una hiperpolarización del MLV adyacente, que fue inicialmente adscrita a factores liberados por el endotelio que difundían al MLV activando canales de K + y produciendo hiperpolarización y relajación, y que fueron inicialmente denominados “factores hiperpolarizantes derivados del endotelio” o EDHF ( endothelium-derived hyperpolarizing factor) . Entre los posibles EDHF fueron incluidos metabolitos del ácido araquidónico derivados de las vías de las citocromo P450 (CYP) epoxigenasas y de la lipooxigenasa, péptidos, gases como el H 2 S y el CO, y también ROS como el H 2 O 2 . Posteriormente, el concepto EDHF se amplía a “hiperpolarización derivada del endotelio” o EDH ( endothelium-derived hyperpolarization ) al demostrarse que este tipo de respuesta vasodilatadora incluye no solamente la hiperpolarización de las células de MLV, sino que se inicia con la hiperpolarización de las células endoteliales que posteriormente se propaga al MLV (6,7). La primera evidencia de la participación del H 2 O 2 en las respuestas vasodilatadores tipo EDH fue proporcionada por el laboratorio de Shimokawa y col (8) de la División de Medicina Cardiovascular de la Universidad Tohoku (Japón), quienes demostraron que las relajaciones tipo EDH y las correspondientes hiperpolarizaciones de arterias de resistencia mesentéricas, resistentes al bloqueo de las enzimas NO sintasa (NOS) y ciclooxigenasa (COX) pero inhibids por bloqueantes de canales de K + , eran reducidas por la enzima catalasa o por la eliminación del gen de la SOD citosólica en ratones Cu,Zn-SOD -/- (8). Ese mismo año, este grupo también demuestra que el H 2 O 2 es un EDHF endógeno en los microvasos coronarios que participa en los mecanismos de autorregulación del flujo sanguíneo coronario, predominando las respuestas vasodilatadoras mediadas por H 2 O 2 en las arterias coronarias más pequeñas (9). Posteriormente, las investigaciones llevadas a cabo en el laboratorio de William Chillian en EEUU confirman que el H 2 O 2 acopla el flujo sanguíneo coronario al metabolismo cardiaco, demostrando la existencia de una correlación entre el consumo de oxígeno de los miocitos cardiacos y la producción de H 2 O 2 , así como también entre la producción de H 2 O 2 y el flujo sanguíneo coronario (10). En la circulación coronaria nuestro grupo de investigación ha demostrado también que el papel vasoactivo del H 2 O 2 como molécula señalizadora varía dependiendo del diámetro arterial, actuando como vasodilatador en las arterias coronarios de menor calibre y otras arterias de resistencia, como las mesentéricas de tercer orden, mientras que en los segmentos proximales de la arteria coronaria descendente izquierda, el H 2 O 2 es un vasoconstrictor que libera TXA 2 como factor contráctil derivado del endotelio y activa la entrada de Ca 2+ a través de canales dependientes de voltaje tipo L el MLV coronario (11). En esta misma línea de investigación y siguiendo con el estudio del papel de las ROS en la fisiología y fisiopatología endotelial, investigamos si el H 2 O 2 podría jugar también un papel en la vasodilatación dependiente del endotelio de las arterias renales de resistencia, al igual que ocurría en el lecho arterial coronario y en otros lechos vasculares periféricos. El riñón recibe un 25 % del gasto cardiaco y el sistema vascular es esencial para llevar a cabo la función renal de depuración del plasma y de mantenimiento de la homeostasis de los líquidos y electrolitos en el organismo. Las investigaciones del grupo de Ingrid Fleming y Rudi Busse, del Instituto de Fisiología Carrdiovascular de la Universidad de Frankfurt, habían descrito en las arterias intrarrenales humanas una Figura 1. “ Expresión de la enzima CYP2C23 colocalizada con eNOS en el endotelio de las arterias renales interlobares del riñón de ratas Wistar”.