Anales RANF

Dolores Prieto Ocejo @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 289 1. INTRODUCCIÓN El estrés oxidativo, término que describe la alteración de la homeostasis redox en células y tejidos con un incremento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) u oxidantes, es un mecanismo patogénico común que subyace a múltiples enfermedades como las enfermedades cardiovasculares, los desórdenes neurodegenerativos, la inflamación y el cáncer. El oxígeno no fue considerado una molécula tóxica hasta el reconocimiento de que los radicales libres de oxígeno eran utilizados en los mecanismos de defensa de huésped de células eucariotas y bacterias para defenderse de, atacar y eliminar potenciales invasores. En este sentido, durante las seis últimas décadas, el concepto de que las ROS son moléculas tóxicas que deben de ser suprimidas y eliminadas ha sido ampliamente aceptado en la comunidad científica. El papel perjudicial de las ROS en la enfermedad cardiovascular está bien documentado y se sabe que juegan un papel clave en la patogénesis de hipertensión, aterosclerosis, fallo cardiaco, ictus, hipertrofia cardiaca y en las complicaciones vasculares de enfermedades metabólicas como la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico. Con motivo de una estancia sabática en el año 2009 en el Departamento de Fisiología del New York Medical College (EEUU), en el Grupo de Estrés Oxidativo Vascular liderado por el Profesor Michael Wolin, tuve la oportunidad de familiarizarme conceptual y experimentalmente con el campo de estudio de las ROS en el sistema vascular, iniciando así una línea de investigación enfocada al estudio el papel del estrés oxidativo en la disfunción endotelial asociada a enfermedad metabólica. En el camino, además de la patología, nos encontramos con hallazgos en el laboratorio que señalan el papel relevante de las ROS en la función endotelial de lechos vasculares claves como el coronario o renal. Estos hallazgos, así como investigaciones relevantes en este campo de otros autores, quiero compartir hoy con ustedes. Las ROS y especies reactivas de N 2 pueden ser consideradas moléculas inestables que contienen oxígeno o nitrógeno y que tienen un electrón reactivo, o bien son intermediarios que pueden generar moléculas reactivas. Son entidades químicas reactivas que comprenden dos grandes grupos: Radicales libres del O 2 : anión superóxido O 2 .- , anión hidroxilo OH - , óxido nítrico NO . . Son especies que tienen un electrón no pareado y son altamente reactivas. Derivados del O 2 no radicales : peróxido de hidrógeno H 2 O 2 y peroxinitrito (ONOO). Debido a que las membranas celulares son permeables al H 2 O 2, este actúa como principal molécula señalizadora tanto en procesos patológicos como fisiológicos. Las principales fuentes de generación de ROS en la pared vascular son (1,2): La mitocondria, donde se genera O 2 .- y H 2 O 2 a partir de los complexos I y II de la cadena respiratoria que representa un 80 % de la producción endógena de O 2 .- producida basalmente. Las NADPH oxidasas , complejos multienzimáticos que producen O 2 .- o H 2 O 2 de forma primaria y no como parte de otras reacciones. La xantín oxidasa , que genera O 2 .- como intermediario en la reacción en la que cataliza la oxidación de la xantina para formar ácido úrico. La NOS desacoplada, que en situaciones de estrés oxidativo que oxidan el sustrato de síntesis tetrahidrobiopterina, se desacopla y genera O 2 .- en vez de NO. En los sistemas biológicos, incluido el sistema vascular, el O 2 .- es rápidamente reducido a H 2 O 2 por los sistemas antioxidantes de la SOD: SOD1 o CuZnSOD citosólica, SOD2 o MnSOD mitocondrial y SOD3, e xtracelular. O bien por enzimas como la catalasa que transforma el H 2 O 2 en agua, la glutation peroxidasa (GPx) y las peroxiredoxinas (Prx) que eliminan el H 2 O 2 gracias al alto poder reductor del glutation o la tioredoxina (2). 2. ROS Y FUNCIÓN ENDOTELIAL Las ROS y en particular el H 2 O 2, que es más estable y es capaz de difundir por las membranas y alcanzar las dianas celulares, actúan en la señalización oxidativa celular. Tradicionalmente han sido consideradas perjudiciales por sus implicaciones patológicas en diversas enfermedades humanas. Así, cuando se altera el balance entre los sistemas generadores de ROS y la actividad de los sistemas antioxidantes, lo que conlleva a una situación de estrés oxidativo, los niveles de ROS elevados van a favorecer la oxidación de diversas moléculas como proteínas, ácidos nucleicos y fosfolípidos, alterando su función y originando daño celular y tisular. En la pared vascular van a estar implicados en procesos inflamación vascular, remodelado, calcificación del músculo liso vascular (MLV) y disfunción endotelial (3). Sin embargo, la evidencia experimental acumulada sostiene que las ROS juegan un papel fundamental como moléculas señalizadoras en los procesos fisiológicos. Si se mantiene el equilibrio entre los sistemas generadores de ROS y los sistemas antioxidantes, las especies reactivas de oxígeno actúan como señalizadores e interaccionan mediante reacciones redox con canales iónicos, enzimas o factores de transcripción, participando así en la proliferación, migración, diferenciación fenotipo del MLV y los procesos de contracción y dilatación en los vasos sanguíneos (3). El endotelio es la capa interna de los vasos sanguíneos que actúa como interfase entre la sangre y la pared vascular. El endotelio sano es un órgano paracrino, autocrino y endocrino que juega un papel clave en la homeostasis, secretando activamente diversas moléculas vasoactivas y tróficas que afectan la vasomoción, la proliferación y el crecimiento de células endoteliales y del MLV, las interacciones células endotelial-leucocito, la adhesión plaquetaria, la coagulación, la permeabilidad y la