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Improved linkage design for the discovery of multitarget ligands as powerful drugs for Alzheimer’s disease @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 271 Figura 5 . Los fragmentos que dieron lugar al triazol 3 se incubaron en distintas condiciones (a, c) con BACE1 y (b, d) sin la enzima. Los fragmentos se encontraban a una concentración de 30 µM (a, b) y 60 µM (c, d) 4. CONCLUSIONES Y TRABAJO FUTURO En este trabajo se han diseñado, sintetizado y evaluado cinco moléculas multidiana que han demostrado mantener la actividad inhibitoria inicial de los fragmentos de partida en sus quinasas respectivas así como presentado una actividad inhibitoria adicional en BACE1. Este hecho deriva de la combinación adecuada de fragmentos inhibidores de quinasa con un conector de tipo triazol. Los resultados aquí presentados implican el descubrimiento no sólo de cinco nuevos prometedores candidatos para el tratamiento o estudio de la EA sino también la introducción de una manera novedosa de optimizar el diseño de compuestos multidiana. Con esta nueva metodología, los compuestos multidiana diseñados con la metodología de unión podrían incluir ahora una actividad adicional si se selecciona el conector adecuado y se coloca en la posición más beneficiosa para la actividad. Además, se han obtenido resultados preliminares que indican que la química click in situ podría ser una estrategia eficiente para el descubrimiento de entidades multidiana haciendo que la enzima seleccione los mejores candidatos. 5. ABREVIATURAS A β - beta amiloide ADP- adenosín difosfato AEDT- ácido etilendiaminotetraacético AEGTA- ácido etilenglicoltetraacético ATP- adenosín trifosfato BACE1- beta secretasa CI 50 - concentración que inhibe la actividad enzimática a la mitad CK1 δ - casein quinasa 1 isoforma δ DCM- diclorometano DMAP- 4-dimetilaminopiridina DMF- dimetilformamida DMSO- dimetilsulfóxido EA- enfermedad de Alzheimer EDCI- hidrocloruro de N-(3-Dimetilaminopropil)-N ′ - etilcarbodiimida ERM- ezrina/radixina/moesina ESI- ionización por electrospray FRET- transferencia de energía por resonancia de fluorescencia GSK3 β - quinasa de la glucógeno sintasa 3 isoforma β HEPES- ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1- iletanosulfónico HPLC- cromatografía líquida de alta precisión IR- radiación infrarroja LRRK2- quinasa rica en repeticiones de leucina isoforma 2 MS- espectrometría de masas RMN- resonancia magnética nuclear t.a.- temperatura ambiente THF- tetrahidrofurano TR-FRET- Transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo VIH- virus de la inmunodeficiencia humana Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflicto de intereses.