Anales RANF

Vanesa Nozal, Alfonso García-Rubia, Concepción Pérez, Ana Martínez, Valle Palomo @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 264 fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó con Na 2 SO 4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó en cromatografía en columna (gradiente: 0-20% de MeOH en DCM), obtiéndose un aceite incoloro (929 mg, 75% rendimiento). 1 H RMN (600 MHz, CDCl 3 ): δ 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 1H). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ 172.6, 157.1, 130.7, 127.4, 115.4, 78.9, 75.9, 56.2, 52.4, 40.7. 3.8 g (20 mmol) de 4-propiniloxibenzoato de metilo se disolvieron en 30 mL de metanol y THF (1:1 v/v). A continuación se adicionaron 5 mL de una disolución acuosa de NaOH (4 g, 100 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. Después de haber ajustado el pH ≈ 3 con HCl 5M, el disolvente se eliminó a presión reducida. Posteriormente se añadieron 200 mL de agua y la mezcla se dejó agitando 0.5 h, se filtró y el precipitado se lavó con agua fría. Finalmente se obtuvo un sólido blanco (3.48 g, 98 % rendimiento). 1 H RMN (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.55 (t, 1H). 13 C RMN (75 MHz, DMSO- d 6 ): δ 173.0, 155.9, 130.4, 127.8, 114.6, 79.4, 78.2, 55.3, 39.8. Se disolvieron 704 mg de ácido 4-(prop-2-in-1- iloxi)benzoico (4.0 mmol), 766 mg de EDCI (4.0 mmol) y 976 mg de DMAP (8.0 mmol) en DMF. A continuación, tras 5 min de agitación, se adicionaron 600 mg de 2- amino-benzotiazol (4.0 mmol) y la mezcla resultante se dejó con agitación durante 16 h. Posteriormente se añadió acetato de etilo (35 mL) y la fase insoluble se filtró y lavó con agua fría, obteniéndose un sólido blanco (852 mg, 69% rendimiento). Pf: 150-152 ºC. 1 H RMN (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.77 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.6, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.22 – 7.09 (m, 2H), 4.94 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H). 13 C RMN (75 MHz, DMSO- d 6 ): δ 165.6, 161.2, 159.3, 148.9, 132.0, 130.8 (2C), 126.6, 125.1, 124.05, 122.2, 120.7, 115.2 (2C), 79.2 (2C), 56.2. ESI calc para C 17 H 13 N 2 O 2 S [M + H] + 309,0692; encontrado: 309,0699. Procedimiento general para la síntesis de los triazoles (3, 7-10): Se dejó reaccionando una mezcla de alquino (0.3 mmol, 1 eq) y azida (0.3 mmol, 1 eq) en DMF (3.0 mL) toda una noche a temperatura ambiente, en presencia de sulfato de cobre (CuSO 4 · 5H 2 O) (7.5 mg, 10 mol%) y ascorbato sódico (11.9 mg, 20 mol%). A continuación, sobre la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con una mezcla DCM:MeOH (9:1). La fase orgánica se lavó con una disolución 5% de hidróxido amónico, se secó sobre sulfato magnésico, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía flash de silica gel (eluyente: mezcla DCM – MeOH). N -(benzo[d]tiazol-2-il)-4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2- ilcarbamoil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)metoxi)benzamida (3) Se utilizó N -(benzo[d]tiazol-2-il)-4-(prop-2-in-1- iloxi)benzamida (58.8 mg, 0.2 mmol) y 4-(azidometil)- N - (benzo[d]tiazol-2-il)benzamida (59.0 mg, 0.2 mmol). Rendimiento: 71 mg, 57%. Sólido blanco; pf: 280 – 282 ºC (descomp.). 1 H RMN (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.5 (bs, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.23 – 8.09 (m, 4H), 8.06 – 7.95 (m, 2H), 7.86 – 7.71 (m, 2H), 7.52 – 7.43 (m, 4H), 7.39 – 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.30 (s, 2H). 13 C RMN (75 MHz, DMSO- d 6 ): δ 166.0, 165.5, 162.0, 159.30, 159.29, 148.8 (2C), 143.0, 141.1, 132.1, 131.9, 130.8 (2C), 129.2 (2C), 128.4 (2C), 126.6, 126.5, 125.6, 124.6, 124.6, 124.1, 123.9, 122.1, 122.0, 120.7 (2C), 115.0 (2C), 61.7, 52.8. ESI calc para C 32 H 24 N 7 O 3 S 2 [M + H] + 618,1377; encontrado: 618,1385. N -(benzo[d]tiazol-2-il)-4-((4-((2-etil-3,5-dioxo-1,2,4- tiadiazolidin-4-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)metil)benzamida (7) Se utilizó 4-(azidometil)- N -(benzo[d]tiazol-2- il)benzamida (59 mg, 0.2 mmol) y 3-etil-5-(prop-2-in-1- il)tiazolidin-2,4-diona (37 mg, 0.2 mmol). Rendimiento: 66 mg, 67%. Sólido blanco; pf: 204 – 206 ºC. 1 H RMN (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.92 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H,), 8.03 (d, J = 7.6, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 – 7.41 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.64 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C RMN (75 MHz, DMSO- d 6 ): δ 166.2 (2C), 152.5, 148.9 (2C), 142.1, 141.2, 132.1, 131.9, 129.3 (2C), 128.5 (2C), 126.7, 124.6, 124.2, 122.3, 120.8, 52.8, 40.1, 37.5, 14.0. ESI calc para C 22 H 20 N 7 O 3 S 2 [M + H] + 494,1064;