Anales RANF

Improved linkage design for the discovery of multitarget ligands as powerful drugs for Alzheimer’s disease @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 263 una disolución amarilla. Se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 2.37 g (0.96 mmol, 96% de rendimiento) del cloruro deseado como un sólido amarillo que se usó sin posterior tratamiento. 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.44–7.38 (m, 2H), 7.28–7.24 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.14 (s, 2H). 13 C RMN (100.6 MHz, CDCl 3 ): δ 171.6, 137.8, 131.3 (2C), 129.9, 129.6 (2C), 52.6, 32.6. Preparación de N -(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(4- (azidometil)fenil)acetamida Sobre una disolución de aminobenzotiazol (600 mg, 4.0 mmol) en THF (7.5 mL) se añadió el cloruro de ácido obtenido anteriormente (990 mg, 4.0 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la muestra se calentó bajo radiación microondas a 100 ºC durante 15 min. Una vez enfriada la mezcla se añadió agua (35 mL) y DCM (65 mL). Tras la separación de las fases, el disolvente de la fase orgánica se eliminó a presión reducida y el sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando hexano/acetato de etilo 9:1 como eluyente, obteniéndose finalmente un sólido blanco (732 mg, 53% de rendimiento). Sobre una disolución de N -(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(4- (bromometil)fenyl)acetamida (0.150 g, 0.43 mmol) en DMSO (2 mL), se añadió azida sódica (0.042 g, 0.65 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación se añadió agua (5 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (20 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y concentró a presión reducida. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando hexano/acetato de etilo 9:1 como eluyente, obteniéndose finalmente el producto deseado como un sólido blanco (109 mg, 79% rendimiento). 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ 9.92 (bs, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.77 (s, 2H). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ 169.5, 159.0, 148.3, 135.7, 133.2, 132.4, 130.3 (2C), 129.3 (2C), 126.9, 124.6, 122.0, 121.1, 54.7, 43.5. ESI calc para C 16 H 13 N 5 OS [M + H] + 324,0814; encontrada: 324,0814. Síntesis de 3-etil-5-(prop-2-in-1-il)tiazolidin-2,4-diona (5) Se enfrió a 0 ºC una disolución de isocianato de etilo (163 µL, 2.0 mmol) e isocianato de propargilo (189 µL, 2.0 mmol) en THF (5 mL). A continuación se añadió lentamente cloruro de sulfurilo (167 µL, 2 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras 30 min de agitación al aire se elimina el disolvente a presión reducida. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de eluyente (0-20% de acetato de etilo en hexano) obteniéndose un aceite amarillo (243 mg, 66% rendimiento). 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3 ): δ 4.37 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3 ): δ 165.5, 152.0, 76.5, 72.8, 40.6, 31.8, 14.3. ESI calc para C 7 H 9 N 2 O 2 S [M + H] + 185,0379; encontrada: 185,0385. Síntesis de ( Z )-3-(4-(prop-2-in-1- iloxi)benciliden)indolin-2-ona (6) Una disolución de isatina (294 mg, 2 mmol) y 4-(prop- 2-in-1-iloxi)anilina (294 mg, 2 mmol) en etanol (3 mL) se calentó a reflujo durante 1 h y a continuación se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla obtenida se filtró y el sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando una mezcla 1:1 de hexano y acetato de etilo, obteniendo un sólido naranja (110 mg, 20% rendimiento). Pf: 230 – 232 ºC. 1 H RMN (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 7.35 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.13 – 7.08 (m, 2H), 7.03 – 6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H). 13 C RMN (75 MHz, DMSO- d 6 ): δ 164.1, 155.4, 155.3, 147.3, 144.3, 134.7, 125.5, 122.2, 119.7 (2C), 116.3 (2C), 116.2, 111.9, 79.7, 78.8, 56.3. ESI calc para C 17 H 13 N 2 O 2 [M + H] + 277,0972; encontrada: 277,0979. Síntesis de N -(benzo[d]tiazol-2-il)-4-(prop-2-in-1- iloxi)benzamida (2) Síntesis de ácido 4-(prop-2-in-1-iloxi)benzoico: Se añadió 3-bromopropino (600 µ L, 7.67 mmol) a una mezcla de 4-hidroxibenzoato de metilo (991 mg, 6.52 mmol) y carbonato potásico (3.47 g, 25.1 mmol) en acetonitrilo (32 mL). La mezcla resultante se dejó en agitación y a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente y adicionar agua, se hizo una extracción con acetato de etilo (20 mL × 3). La