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Improved linkage design for the discovery of multitarget ligands as powerful drugs for Alzheimer’s disease @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 261 1. INTRODUCCIÓN Un compuesto multidiana se caracteriza por presentar actividad biológica en más de una diana terapéutica. Tradicionalmente, los fármacos son diseñados para modular una diana específica de manera selectiva, considerando la modulación múltiple de otras dianas una característica indeseada. Sin embargo, esta estrategia de mono-modulación se ha visto insuficiente en el tratamiento de algunas enfermedades tales como enfermedades infecciosas, cáncer y desórdenes neurológicos (1). Para atacar estas enfermedades, la estrategia de modular varios mecanismos patológicos al mismo tiempo se ha venido usando en ensayos clínicos en los últimos años. Esta polifarmacología consiste en la combinación de diferentes moléculas que independientemente actúan en distintas dianas biológicas y ya se ha usado en enfermedades de tipo cardiovascular, cáncer o el VIH (2). Sin embargo, la combinación de varios fármacos de esta manera implica algunos riesgos y provoca ciertas dificultades tales como interacciones fármaco-fármaco no deseadas o múltiples efectos secundarios. Con el objetivo de modular varios mecanismos moleculares al mismo tiempo y reducir los riesgos asociados a la polifarmacología, los fármacos multidiana están adquiriendo gran importancia como una estrategia ideal y novedosa para tratar enfermedades complejas. Las enfermedades neurodegenerativas, y más en concreto la enfermedad de Alzheimer (EA), se verían ampliamente beneficiadas por una aproximación de este tipo (3). Estas patologías complejas se caracterizan por su etiología idiopática, sus intrincados mecanismos moleculares y su naturaleza multifactorial. La EA es la enfermedad neurodegenerativa de mayor incidencia y presenta un elevado fracaso clínico a pesar de los grandes esfuerzos realizados a lo largo de los años para encontrar un fármaco efectivo. La complejidad de los mecanismos patológicos sugiere que las drogas tradicionales no serán capaces de producir un efecto terapéutico adecuado (4). Debido a estos hechos, los fármacos multidiana y las enfermedades neurodegenerativas han estado relacionados cada vez de manera más habitual en los últimos años, lo que ha hecho que varios compuestos multidiana hayan alcanzado ensayos clínicos (5). En el caso de estas enfermedades el uso de un compuesto multidiana resulta idóneo debido a que en el momento en el que son diagnosticadas, los pacientes ya presentan diversas patologías que necesitan tratamiento inmediato. El diseño específico de las moléculas necesita ser estudiado con detenimiento, persiguiendo unas características óptimas tales como: a) presentar una potencia similar en todas las dianas terapéuticas a modular, b) modular proteínas que presenten efectos sinérgicos o aditivos de manera moderada para obtener efectos secundarios menos acusados (6) y c) mantener las propiedades tipo fármaco. En la EA los procesos patológicos principales son: inflamación cerebral, agregación proteica y neurodegeneración. Existen diferentes mecanismos implicados en la acumulación de proteínas celulares como el equilibro de fosforilación-defosforilación en el cual están implicadas las proteínas quinasas y las fosfatasas. En la EA hay dos tipos de agregados proteicos principales: las placas β -amiloides y los ovillos neurofibrilares. Las placas β -amiloides son depósitos neurotóxicos del péptido precursor del beta amiloide que se encuentran en la matriz extracelular debido a un procesamiento anormal realizado por la proteína beta-secretasa, BACE1 (7). Los ovillos neurofibrilares son depósitos intracelulares compuestos por proteína tau hiperfosforilada. Se han descrito varias quinasas implicadas en esta agregación patológica, tales como GSK3 β , LLRK2 y CK1 δ (8,9). Nuestro objetivo es diseñar compuestos multidiana que tengan al menos tres actividades biológicas: capaces de modular al mismo tiempo BACE1 y dos quinasas diferentes implicadas en la proteinopatía del Alzheimer. Además, debido a la implicación de estas quinasas en la neuroinflamación, la combinación de todas las actividades biológicas en una sola molécula podría dar lugar a un fármaco efectivo contra el Alzheimer. El diseño racional de moléculas multidiana se basa en tres estrategias principales: unión, fusión y combinación (Figura 1). Figura 1. Estrategias principales para el diseño de ligandos multidiana Para mantener las propiedades tipo fármaco, el incremento del tamaño y del peso molecular implicados en el diseño de compuestos multidiana constituye una de las principales desventajas (10). El aumento del peso