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@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 260 Improved linkage design for the discovery of multitarget ligands as powerful drugs for Alzheimer’s disease Title in Spanish: Optimización de la estrategia de unión en el diseño de compuestos multidiana prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Vanesa Nozal 1 , Alfonso García-Rubia 1,3 , Concepción Pérez 2 , Ana Martínez 1,3,* , Valle Palomo 1,3,* 1 Departamento Centro de Investigaciones Biológicas-CSIC, Ramiro de Maeztu 9, 28040 Madrid, 2 Instituto de Química Médica-CSIC, Juan de la Cierva 3, 28006 Madrid. 3 Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Instituto de Salud Carlos III, Spain. * Corr. Authors: vpalomo@cib.csic.es ; ana.martinez@csic.es An Real Acad Farm Vol. 85, Nº 3 (2019), pp. 260-273 Received: May 8, 2019 Accepted: June 25, 2019 Language of Manuscript : Spanish Premio Real Academia Nacional de Farmacia del Concurso Científico 2018 de la RANF ABSTRACT: Multitarget drugs are molecular entities that are designed to present more than one biological activity. They are arising as powerful tools to tackle complex diseases including bacterial resistances, cancer or neurodegenerative diseases. Typically, the rational strategies to design multitarget drugs are linkage, fusion and incorporation or merge. Here we present the creation of a multitarget drug combining active fragments in a way that could inhibit an additional third target with the objective to create powerful modulating agents for neurodegenerative diseases. Multitarget compounds are ideally suited for the treatment of these pathologies due to their unknown etiology, multifactorial pathology and lack of efficient treatments. To achieve this aim we have combined fragments that inhibit kinases involved in the main pathomolecular pathways of Alzheimer’s disease such as tau aggregation, neuroinflammation and decreased neurogenesis, looking for a third action in BACE1, responsible of β -amyloid production. Finally, and after the successful results obtained using this methodology, we have started to implement the in situ click chemistry technique to better select the multitarget compounds using BACE1 as a template. RESUMEN: Los fármacos multidiana son entidades moleculares diseñadas para presentar más de una actividad biológica. Debido a esta propiedad, estos compuestos son considerados herramientas privilegiadas para el tratamiento de enfermedades complejas como las infecciones bacterianas, el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas. Las estrategias de diseño para crear fármacos multidiana han sido típicamente unión, fusión e incorporación. En este trabajo presentamos la creación de compuestos multidiana combinando fragmentos activos de tal manera que puedan inhibir una tercera diana adicional una vez unidos, con el objetivo de crear fármacos prometedores para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Este tipo de fármacos multidiana resultan muy apropiados para el tratamiento de estas patologías multifactoriales, de las que a día de hoy se desconoce su etiología y que carecen de tratamientos efectivos. Para conseguir este objetivo hemos combinado fragmentos de moléculas que inhiben quinasas involucradas en los mecanismos patomoleculares principales de la enfermedad de Alzheimer como la agregación de tau, la neuroinflamación y la disminución de la neurogénesis. Además se ha buscado una tercera actividad en la enzima BACE1, responsable patología del β -amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, y tras los resultados prometedores obtenidos con los fármacos multidiana, hemos comenzado a implementar la técnica de química click in situ para optimizar la selección de inhibidores utilizando la enzima BACE1 como molde de reacción. ANALES DE
LA REAL ACADEMIA NACIONAL DE
FARMACIA
 ISSN (Online) 1697-4298 Article analesranf.com