Anales RANF

María Molinero Muñoz, José Manuel Martínez Sesmero, Francisco José Sánchez-Muniz @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 176 4.5. Ejemplos: A continuación se exponen algunos ejemplos de iAM más estudiados y mejor conocidos: Hypericum perforatum L. (hierba de San Juan): aunque se trata de una planta medicinal, la consideración como suplemento dietético hace conveniente que describamos las interacciones relacionadas con ella debido a su gran actividad inductora del citocromo P450 (CYP450). La hierba de San Juan está indicada en el tratamiento sintomático de estados de desánimo, pérdida de interés, cansancio y alteraciones del sueño. Las isoenzimas del CYP450 que más se afectan son la CYP3A4 y CYP2C9 (8). Numerosos estudios publicados analizan las posibles interacciones con imatinib. Frye et al. (23) analizaron el efecto de la hierba de San Juan en 12 pacientes que tomaban imatinib y se observó que el aclaramiento del fármaco aumentaba un 43 % mientras que el AUC disminuía un 30 %. Además, la vida media y el Cmax descendían significativamente. Por ello debe evitarse el uso concomitante con este tipo de inductores debido al riesgo de fallo terapéutico que puede implicar (23). Panax ginseng L. es una planta medicinal de la familia de las araliáceas, utilizada para estados de fatiga y agotamiento físico o intelectual, que contiene ginsenósidos capaces de inhibir las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 (8) y también CYP2E1 (24). Se ha observado que algunos ginsenósidos son convertidos por la microbiota colónica en un derivado glucopiranosilico del protopanaxodiol, conocido como compuesto M1 o K, que interrumpe los procesos de angiogénesis (inhibición de VEF-A y FGF-2) e inhibe las actividades de las metaloproteinasas de matriz, necesaria para el crecimiento del cáncer (25). En el estudio de Bilgi et al. se observó que el uso concomitante con imatinib incrementa el riesgo de padecer hepatotoxicidad (26). Además, debido a los efectos estrogénicos de los ginsenósidos, el aporte conjunto del antineoplásico oral y el ginseng debe evitarse, particularmente en caso de pacientes afectados de cánceres hormono-dependientes. Otra posible interacción encontrada del ginseng está relacionada con la procarbazina, fármaco que se utiliza con otros medicamentos en determinados tipos de enfermedad de Hodgkin. Se ha registrado aumento de la probabilidad de padecer insomnio, dolor de cabeza, agitación, empeoramiento de la depresión y temblor (1). Esto se cree que puede deberse al incremento del metabolismo del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la afectación de la producción de corticoides. Ajo ( Allium sativum L .), su principal principio activo, la aliína, inhibe varias isoenzimas del CYP450, como la 2C9, 2C29 y 3A4, lo que afectaría a la vida media de los TKI. Además in vitro se ha visto que incrementa la actividad de transportadores como la P-gp, BCRP (breast cancer resistance protein) y MRP-2. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para poder contraindicar su consumo en pacientes tratados con antineoplásicos orales (8, 27). En relación a la vitamina C, destaca su uso en quimioterapia por su efecto antioxidante y su papel en la formación de colágeno. Tarumoto et al. (28) estudiaron en la línea celular KCL22/SR resistente a imatinib, el efecto del ácido ascórbico en la restauración de la sensibilidad a dicho fármaco. El Nrf2 es un factor de transcripción que regula la expresión de genes que codifican para la enzima glutation reductasa (enzima limitante de la síntesis de glutation reducido). Ante un estado de estrés oxidativo se produce la translocación de dicho factor de transcripción al núcleo para que se una al DNA y ejerza su función sobre la expresión génica. En el estudio se observó que la adición de ácido ascórbico a la línea celular con resistencia a imatinib suprime la translocación del Nrf2 al núcleo disminuyendo así los niveles de glutation y con ello restaurando la sensibilidad de la línea celular con resistencia a imatinib (28). Por otro lado, Lee et al. (29) realizaron un estudio en líneas celulares humanas de cáncer de pulmón no microcítico y observaron que el ácido ascórbico por su efecto antioxidante es capaz de disminuir las especies reactivas de oxígeno (ROS) tanto cuando se adiciona solo como cuando se asocia a gefitinib. En este estudio se concluye que puesto que el aumento intracelular de ROS se asocia a un incremento de mutaciones en el dominio kinasa del EGFR y por tanto a un aumento de resistencias de las células al TKI, la coadministración con ácido ascórbico podría disminuir la resistencia a este tipo de fármacos (29). Teniendo en cuenta estos datos bibliográficos, quizás la administración de TKI con alimentos ricos en vitamina C podría ser uno de los objetivos de futuros estudios. Tras la ingesta de productos lácteos pueden formarse sales insolubles entre iones metálicos divalentes como el calcio, con fármacos como la estramustina alterándose la absorción del fármaco (8). El zumo de pomelo ( Citrus paradisi L .) contiene bergamotina y 6,7-dihidroxibergamotina (DHB), furanocumarinas que inhiben irreversiblemente el CYP3A4 de los enterocitos y ligeramente el CYP34A hepático, así como el CYP1A2 e isoenzimas de la subfamilia de CYP2C. También se ha visto que inhiben los transportadores ABCB1 (ATP-binding cassette sub-family B member 1) y OATP intestinales aunque no se ha demostrado que tenga efecto sobre la P-gp (30). En un estudio realizado en 21 individuos sanos se analizó la interacción entre el zumo de pomelo y nilotinib demostrando un aumento del 60 % en Cmax y un incremento del 29 % del AUC del fármaco (31). Sunitinib es otro TKI que es metabolizado principalmente por CYP3A4, y su biodisponibilidad también puede verse modificada como consecuencia de la ingesta de zumo de pomelo. Lo demuestra un estudio realizado por Van Erp et al. en 8 pacientes que tomaron 200 mL de zumo de pomelo tres veces al día durante un periodo de tiempo de tres días (30). Se observó que la biodisponibilidad de sunitinib aumentaba un 11 %, sin embargo se consideró clínicamente irrelevante. Con respecto a otros zumos de frutas, en un estudio realizado in vitro por Fleisher et al. (30) se indica que dos componentes del zumo de naranja (tangerentina y