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@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 198 Nannocannabinoids for brain tumor drug delivery Title in Spanish: Nanocannabinoides como terapia frente a glioma Juan Aparicio Blanco 1,* , Ignacio A. Romero 2 , Jean P Benoit 3 , Ana I. Torres Suárez 1 1 Departamento de Farmacia Galénica y Tecnología Alimentaria, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, Spain. 2 Faculty of Science, Technology, Engineering & Mathematics, The Open University, Walton Hall, Milton Keynes MK7 6AA, United Kingdom. 3 MINT, UNIV Angers, INSERM 1066, CNRS 6021, Université Bretagne Loire, Angers, France. * Corresponding Author: juan_ab89@hotmail.com An Real Acad Farm Vol. 85, Nº 2 (2019), pp. 198-216 Received: May 7, 2019 Accepted: May 8, 2019 Language of Manuscript: English Premio Juan Abelló del Concurso Científico 2018 de la Real Academia Nacional de Farmacia ABSTRACT: Brain diseases are a major health challenge as brain drug delivery is truly hindered by the blood-brain barrier. Therefore, targeted drug nanocarriers arise as an alternative to achieve efficient transport across the brain endothelium following minimally-invasive intravenous injection. However, the global translational impact of nanomedicine remains modest. Certainly, the transition from empirical development towards a rational design tailored to the specific disease needs is likely to improve the chances of success. Under this assumption and taking advantage of both the natural brain tropism and the antiproliferative activity of cannabidiol, to contribute to the rational design of targeted nanocapsules for glioma therapy, we have thoroughly screened the influence of distinct parameters on their in vitro and in vivo behaviour. Effectively, we have demonstrated that both the brain and glioma targeting ability and the drug release rate can be tailored by varying the particle size of the nanocapsules. This fine size-tailoring can be achieved by the phase inversion temperature method thanks to the herein- described linear univariate mathematical model as a function of the oily phase/surfactant mass ratio. Moreover, we have introduced, on the one hand, a pioneering brain tumor targeting strategy with cannabidiol (with better targeting properties than other strategies that have already reached the clinical trials stage) and, on the other hand, nanocapsules as extended- release carriers of cannabidiol to overcome the formulation problems that have traditionally constrained its therapeutic potential. Altogether, small lipid nanocapsules loaded and functionalized with cannabidiol arise as promising dually-targeted candidates for intravenous treatment of glioma. RESUMEN: Las patologías cerebrales representan un desafío terapéutico por la restricción al paso de fármacos a través de la barrera hematoencefálica. Por ello, actualmente se persigue diseñar transportadores de fármacos capaces de atravesar de manera eficiente el endotelio cerebral tras su administración intravenosa. Sin embargo, el impacto traslacional de la nanomedicina es aún discreto. Sin duda, la transición de un desarrollo empírico hacia un diseño racional adecuado a las necesidades terapéuticas concretas en cada caso aumentará las posibilidades de éxito. Bajo esta premisa y aprovechando tanto el tropismo cerebral como la actividad antiproliferativa del cannabidiol, y a fin de contribuir al diseño racional de nanocápsulas dirigidas para el tratamiento de gliomas, hemos evaluado la influencia de distintos parámetros en su comportamiento in vitro e in vivo . Efectivamente, hemos demostrado que tanto el paso a través de barrera hematoencefálica como la captación por células de glioma, así como la velocidad de liberación de fármacos pueden modularse variando su tamaño de partícula. El método térmico de inversión de fases posibilita la obtención de nanocápsulas bajo demanda en términos de tamaño gracias al modelo matemático lineal en una variable aquí descrito. Además, hemos desarrollado una novedosa estrategia de vectorización con cannabidiol (que incluso supera a otras que ya se encuentran en ensayos clínicos). Asimismo, las nanocápsulas sirven como transportadores de liberación prolongada del cannabidiol, superando así sus problemas de formulación que venían limitando su potencial terapéutico. En conjunto, las nanocápsulas lipídicas, cargadas y funcionalizadas con cannabidiol, constituyen prometedores candidatos para el tratamiento de gliomas. ANALES DE
LA REAL ACADEMIA NACIONAL DE
FARMACIA
 ISSN (Online) 1697-4298 Article analesranf.com