Anales RANF

Santiago Cuéllar Rodríguez @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 8 medicamentos y, en su caso, de nuevas indicaciones para medicamentos previamente autorizados, para su aprobación definitiva por las autoridades correspondientes que, en el caso de la Unión Europea, es la Comisión Europea. Por consiguiente, atendiendo al enorme potencial económico que implica este tipo de decisiones, el principal leit motiv de la mayor parte de la investigación clínica que se realiza a escala mundial, es de la obtención de evidencia científica que permita sustentar adecuadamente una demanda de registro oficial por una agencia reguladora de un nuevo medicamento o de una nueva indicación terapéutica en el ámbito geográfico correspondiente. Obviamente, en este ámbito competencial, la reproducibilidad se convierte en una condición no solo exigible en términos de metodología y ética científica, sino también en una cuestión con numerosas y muy relevantes ramificaciones de índole legal y económica. Por ello, se han llevado a cabo varios trabajos dirigidos a estudiar la calidad de la investigación clínica relativa en relación con la autorización oficial de nuevos medicamentos y/o nuevas indicaciones terapéuticas. Nosotros hemos seleccionado tres amplios estudios recientes que ilustran la importancia de esta cuestión y cómo se implementa en términos reales. El primero de estos estudios (13) tuvo como objetivo conocer en qué medida el uso de medicamentos con indicaciones no autorizadas ( off-label ) – muy prevalente aunque obviamente controvertido y solo legal en condiciones muy estrictas – produce resultados clínicos inferiores a los medicamentos autorizados oficialmente para una misma indicación. Para ello, los autores realizaron una búsqueda sistemática en PubMed, MEDLINE, PubMed Health y la Cochrane Library hasta mayo de 2015, que incluían metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparaban los medicamentos con o sin autorización para una misma indicación en un mismo tipo de población. En total, se seleccionaron 25 comparaciones de tratamiento que incluían 153 ECA y 24.592 pacientes. En seis de las 25 comparaciones (24 %), los medicamentos con la indicación no autorizada ( off-label ) fueron significativamente superiores (cinco de 25) o inferiores (uno de 25) a los tratamientos aprobados, aunque hubo una heterogeneidad estadística sustancial en las comparaciones (I 2 =43 %; que representa la proporción de la variación entre estudios respecto de la variación total, donde un valor del 0 % es considerado excelente, hasta el 25 % es baja, hasta un 50 % es moderada y por encima de este porcentaje es elevada). No obstante, en general, los medicamentos que no tenían autorizada la indicación produjeron resultados más favorables que los tratamientos aprobados (cociente de probabilidad u odds ratio, OR = 0,72; IC 95 % 0,54 a 0,95). Por su parte, el análisis de los resultados de las revisiones sistemáticas comparativas (n=22) mostró menos heterogeneidad y ninguna diferencia estadísticamente significativa en general (OR=0,85; IC 95 % 0,67 a 1,06; heterogeneidad I 2 =0 %). En definitiva, los autores concluyeron que el estatus de aprobación oficial no indica de manera fiable qué medicamentos producen efectos más favorables en los ensayos clínicos aleatorizados que comparan la indicación off-label con la autorizada. El siguiente estudio (14) analizó con qué frecuencia la European Medicines Agency (EMA) ha recomendado a la Comisión Europea la autorización de medicamentos en base a estudios no aleatorizados y si existe una asociación entre los efectos del tratamiento y la preferencia de EMA por realizar más pruebas en ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Para ello, revisó todas las autorizaciones iniciales de comercialización en la base de datos de EMA de medicamentos para humanos entre 1995 y 2015. De un total de 723 expedientes relativos a la autorización de nuevos medicamentos, 51 (7,1 %) fueron autorizados en base a estudios clínicos no aleatorizados. Estos 51 medicamentos fueron autorizados para 71 indicaciones. En los 51 pares de indicación-medicamento sin necesidad de aportar más ECA, las estimaciones del efecto fueron grandes (OR=12,0; IC 95 % 8,1 a 17,9) en comparación con las estimaciones del efecto en los 20 pares de indicación-medicamento para los cuales se requirieron nuevos ECA (OR=4,3; IC 95 % 2,8 a 6,6), con una diferencia estadísticamente significativa entre los efectos (p=0,0005). En resumen, se emplearon datos procedentes de ensayos clínicos no aleatorizados para el 7 % de las autorizaciones de medicamentos de la EMA, con la particularidad de que los tamaños de efectos más grandes se asociaron con una mayor probabilidad de aprobación basándose solo en datos no aleatorizados, aunque no se encontró un umbral definido del efecto del tratamiento para la aprobación del fármaco sin datos aleatorizados. Por último, otro reciente estudio (15) ha evaluado si los ensayos clínicos realizados en determinados países podrían distorsionar los resultados, en el sentido de magnificar el efecto terapéutico del fármaco ensayado. En concreto, se realizó un estudio recopilando todos los metanálisis publicados sobre gabapentina y pregabalina en las principales bases de datos bibliográficos internacionales, explorando específicamente el elevado nivel de significación en los metanálisis y si se analizaron los estudios atípicos con resultados extremos, es decir, con diferencias superiores a 0,8 desviaciones estándar (s, s o SD: standard deviation ) con relación al valor medio del metanálisis. Todos los 10 metanálisis evaluados mostraron resultados favorables estadísticamente significativos para ambos fármacos. Sin embargo, se observaron estimaciones de heterogeneidad I 2 que excedían el 90 %, claramente excesiva, en 4 metanálisis del empleo gabapentina o pregabalina en dolor posoperatorio. En estos 4 metanálisis, 77 estudios clínicos tenían estimaciones que diferían >0,8 s del valor medio; de ellos, 39 (51 %) presentaron resultados extremadamente favorables y 33 (43 %) provenían de países poco desarrollados y sin tradición de investigación clínica, 22 (29 %) no informaron sobre la financiación del ensayo clínico y 20 (30 %) no reportaron