Estudio teórico del modo de unión entre CDK2 y butirolactona I

María Luisa García, Beatriz de Pascual Teresa, Miguel Fernández Braña

Resumen


Las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) juegan un papel importante en la regulación de la división del ciclo celular, lo que supone una prometedora diana para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos frente al cáncer. Se ha realizado un gran esfuerzo durante los últimos años en la búsqueda de pequeñas moléculas que pueden actuar como inhibidores químicos de las CDKs. Estos inhibidores bloquean la progresión del ciclo celular y presentan una interesante actividad antitumoral. La butirolactona I, un producto natural aislado de Aspergillus terreus, que ha mostrado actividad antiproliferativa frente a carcinoma de colon y de páncreas en líneas celulares. Se comporta como un inhibidor competitivo del ATP, mostrando alta afinidad y selectividad frente a CDK1 (cdc2) y CDK2. Debido a la complejidad de la estructura de dicho compuesto, no se conoce bien su modo de unión a la diana farmacológica. Mediante técnicas de modelización molecular, hemos llevado a cabo un estudio que nos ha permitido proponer un modo de unión de dicho compuesto a su diana farmacológica. El complejo de más baja energía obtenido por este procedimiento fue posteriormente sometido a una simulación de dinámica molecular en presencia explícita del disolvente en torno al sitio de unión del ligando. El análisis de dicha simulación indica la formación de un complejo estable, que proponemos como posible modo de unión, y que ha servido como base para el diseño racional de otros ligandos que han sido sintetizados en nuestro laboratorio.

Palabras clave


Modelado molecular; Docking; CDK2

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