Papel de la proteína S6K1 en el balance supervivencia/muerte celular en el hígado

Águeda González-Rodríguez, Javier Alba, Ángela M. Valverde

Resumen


La ruta mTOR/S6K1 controla diferentes funciones celulares entre las que se encuentran la proliferación y el crecimiento de la masa celular. La insulina, IGF-I y EGF son factores de supervivencia de los hepatocitos. En las rutas de señalización mediadas por sus receptores, todos ellos de la superfamilia tirosina quinasa, la proteína S6K1 resulta activada. El objetivo de este trabajo ha sido investigar si la deficiencia en S6K1 tiene consecuencias en el equilibrio entre la supervivencia y la muerte celular en el hígado. Para ello, hemos generado líneas celulares de hepatocitos inmortalizados a partir de hígados de ratones neonatos de genotipo salvaje (S6K1+/+) y deficientes en S6K1 (S6K1-/-). Dichas células se han sometido a dos protocolos de inducción de muerte celular por apoptosis: activación de receptores de muerte (TNFR y Fas) y retirada de factores tróficos del medio de cultivo. Nuestros resultados indican que la falta de S6K1 confiere protección frente a la apoptosis inducida por activación de receptores de muerte. Este fenómeno se debe a que la expresión de la proteína pro-apoptótica Bid está disminuida, la caspasa-8 no se activa y no se produce la degradación de FLIP ni truncamiento de Bid en respuesta a TNF y Jo2. De hecho, la falta de S6K1 protege del daño hepático fulminante producido por la inyección de concanavalina A. Asimismo, la pérdida de S6K1 en los hepatocitos evita la apoptosis inducida por la retirada de factores tróficos. Esto es debido a que en ausencia de S6K1 no se inicia la retroalimentación negativa mediada por la actividad serina quinasa de esta proteína y, en consecuencia, los hepatocitos S6K1-/- mantienen activada la ruta IRS-1/PI3-quinasa que conduce a la activación de las quinasas Akt y ERK que mantienen la supervivencia celular. Nuestros resultados sugieren que la resistencia de los hepatocitos deficientes en S6K1 a la muerte celular por apoptosis podría explicar la resistencia a los compuestos inhibidores de mTOR en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, como el hepatocarcinoma.

Palabras clave: Apoptosis, Hepatocito, TNF, Retirada de suero, Daño hepático.


Palabras clave


Apoptosis; Hepatocito; TNF; Retirada de suero; Daño hepático

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