Ceramida como mediador de la resistencia a insulina producida por el factor de necrosis tumoral alfa en adipocitos marrones

Rosario Hernández, Teresa Teruel, Margarita Lorenzo

Resumen


La resistencia a la acción de la insulina es la característica fundamental de la Diabetes tipo 2, que afecta al 6% de la población, siendo la Obesidad el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la misma. El nexo de unión entre ambas patologías puede ser el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, una citoquina antilipogénica secretada por el propio tejido adiposo. En estudios previos hemos demostrado que el TNF-alfa produce resistencia a la insulina en adipocitos marrones fetales en cultivo primario. TNF-alfa activa varias cascadas de señalización incluyendo la estimulación de esfingomielinasas y la producción de ceramidas tras 30 min de tratamiento. Hemos estudiado el efecto de un análogo de ceramida permeable, de cadena corta (C2-ceramida) añadido exógenamente, sobre los efectos metabólicos de la insulina y su señalización. Este compuesto completamente impide la estimulación del transporte de glucosa por insulina, impidiendo la translocación de GLUT4 a la membrana, tanto determinada por Western blot o por la localización immunofluorescente de GLUT4. El pretratamiento de las células con C2-ceramida previno la fosforilación de Akt total y de las dos isoformas expresadas en los adipocitos marrones, Akt1 y Akt2, pero no inhibió la actividad PI3-quinasa total ni la activación de PKCzeta. La ceramida está activando una fosfatasa implicada en defosforilar Akt, como se desprende de las observaciones siguientes: 1) el tratamiento con ceramida o con TNF-alfa aumenta la actividad fosfatasa PP2A, 2) el tratamiento con ácido okadaico junto con ceramida restaura completamente la fosforilación de Akt por insulina y 3) la transfección transitoria de una forma constitutivamente activa de Akt no restablece la fosforilación de Akt. Estos resultados indican que la ceramida producida por el TNF-alfa induce un estado de resistencia a insulina en los adipocitos marrones, manteniendo Akt en un estado defosforilado e inactivo.

Palabras clave


Transporte de glucosa; TNF; Ceramida; Adipocito; Resistencia a Insulina

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