De la patogénesis al tratamiento de la diabetes tipo 2. El paradigma de la rata GK

Bernard Portha

Resumen


Ahora que la reducción de la masa de la célula beta ha sido claramente establecida en humanos con diabetes mellitas tipo 2 (T2D), el debate se focaliza sobre los posibles mecanismos responsables de un microambiente anormal en el islote, del decrecido número de células beta, del alterado funcionamiento de ellas y de sus etiologías multifactoriales. Las eficaces informaciones proporcionadas por la rata Goto-Kakizaki (línea GK), uno de los mejor caracterizados modelos animales de T2D espontánea, están siendo revisadas para tales fines. Nosotros proponemos que la defectuosa masa y función de la célula beta en el modelo GK reflejan unas interacciones complejas de tres vertientes patogénicas: i) varios loci que contienen genes responsables de algunos indicios diabéticos (pero no de decrecida masa de célula beta); ii) daño metabólico gestacional que induce un programa de páncreas endocrino (decrecida neogénesis de célula beta), lo cual es transmitido a la próxima generación, y iii) secundaria (adquirida) pérdida de diferenciación de célula beta debida a una exposición crónica a hiperglucemia (glucotoxicidad). Un mensaje importante es que los determinantes «heredables» de T2D no descansan simplemente sobre factores genéticos, sino probablemente envuelven respuestas epigenéticas transgeneracionales. Finalmente, estudios de nuestro grupo han mostrado que el uso farmacológico de agonistas del receptor de GLP-1 in vivo, en el periodo de prediabetes de ratas GK, inducían regeneración de célula beta, a través de la activación de la replicación y neogénesis de célula beta y de esta forma prevenían el desarrollo de hiperglucemia. Esto sugiere una nueva aplicación del receptor agonista de GLP-1 para la prevención de diabetes humana por el tratamiento con éste, durante el periodo prediabético, a individuos de riesgo. Como nosotros mostramos, también, que el GLP-1 restaura de forma acusada la sensibilidad a la glucosa de la célula beta GK, los agonistas del receptor de GLP-1 vuelven a ser una herramienta atractiva para el tratamiento del decrecimiento de la masa funcionante de la célula beta lo cual es encontrada en T2D.

Palabras clave


Diabetes tipo 2; Rata GK; Secreción de insulina

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